Vào thập niên 1880, Mark Twain đã thành lập và điều hành một công ty xuất bản cho riêng mình cũng như tìm cách đầu tư vào vài phạm vi thương mại khác, đặc biệt là việc chế tạo máy in do người phát minh tên là Paige. Trong các năm từ 1881 tới 1894, Mark Twain đã lỗ vốn gần 200,000 USD đầu tư vào thứ máy in kể trên, vì các thay đổi về kiểu mẫu, đặc tính đã đưa tới thất bại. Tháng 4 năm 1894, công ty ấn loát của Mark Twain phải tuyên bố phá sản rồi từ tháng 1 năm 1895, nhà văn bị ô danh vì không trả được nợ. Nhưng nhà văn đã tìm cách phục hồi tài sản bằng cách đi diễn thuyết, có khi thu được 1,000 USD mỗi lần và ông đã từng thực hiện nhiều chuyến đi được quảng cáo rầm rộ, tới cả các thành phố xa xôi thuộc Ấn Độ, Nam Mỹ và châu Úc. Mark Twain kết bạn với các nhân vật danh tiếng, giàu có như Andrew Carnegie, William Rockfeller và được trao tặng các văn bằng danh dự tại Đại học Yale vào năm 1901, Đại học Missouri vào năm 1902 và Đại học Oxford vào năm 1907. Tác giả Mark Twain là một nhân vật quốc tế, thường mặc bộ âu phục màu trắng mang vẻ phô trương, hút thuốc xì gà, với các bài nói chuyện hàm chứa nhiều chỉ trích xã hội một cách cay đắng và các bài văn này về sau được phổ biến qua các tác phẩm Người ngồi trong bóng tối (The Person sitting in the Darkness, 1901) và Độc thoại của vua Leopold" (King Leopold 's Soliloquy, 1905).

Sau khi đã phục hồi được các vấn đề tài chính vào năm 1898, Mark Twain lại gặp các thảm cảnh trong đời sống gia đình. Người con gái lớn nhất Susy qua đời vào năm 1896 vì bệnh đau màng óc trong khi cha mẹ và em Clara đang ở nước ngoài. Năm 1903, Mark Twain bán đi ngôi nhà thân thương tại Hartford vì những kỷ niệm về Susy. Tới ngày 5 tháng 6 năm 1904, bà vợ Olivia cũng lìa đời vì bệnh tim rồi người con gái út tên là Jean, trước kia mắc bệnh kinh phong, cũng chết vào ngày 24 tháng 12 năm 1909.

Mặc dù các khó khăn tài chính và thảm cảnh gia đình trong các năm cuối đời, Mark Twain vẫn thu xếp để viết văn. Các tác phẩm cuối đời của ông gồm Người Mỹ đòi quyền lợi (The American Claimant, 1892) viết về một nhân vật không thực tế là đại tá Mulberry Sellers. Cuốn tiểu thuyết này được căn cứ vào vở kịch không thành công mà tác giả đã soạn ra cùng với nhà phê bình William Dean Howells vào năm 1883. Một tiểu thuyết trinh thám khác có tên là Bi kịch của Pudd'nhead Wilson (The Tragedy of Pudd'nhead Wilson, 1894) bàn tới thành kiến chủng tộc (racial prejudice), một vấn đề quan trọng của xã hội Mỹ. Nhớ về Joan of Arc (Personal Recollections of Joan of Arc, 1896) là một cuốn tiểu sử (biography) dựa vào các tài liệu lịch sử. Mark Twain cũng kể lại những kinh nghiệm trong các chuyến đi diễn thuyết tại nước ngoài vào năm 1895, 1896 qua cuốn tiểu thuyết Theo đường xích đạo (Following the Equator, 1897) trong khi cuốn truyện ngắn Kẻ tham nhũng tại Hadleburg (The Man that Corrupted Hadleburg, 1899) đã chế giễu các nhà lãnh đạo tự phụ của một thành phố. Các tác phẩm của Mark Twain càng về sau, càng mất dần tính khôi hài của thời tuổi trẻ và bộc lộ cách nhìn bi quan hơn do tác giả nghi ngờ các loại tôn giáo, do tác giả nhận ra các động lực chính của con người là lòng ích kỷ.